Onkologie

AG Manekeller

Prof. Dr. med. Steffen Manekeller

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Einfluss einer Anti-VEGF Therapie auf zelluläre Apoptose bei Lebern mit sinusoidalem Obstruktionssyndrom

Kolorektale Karzinome verzeichnen in den westlichen Industrieländern einen Anstieg der Inzidenz, damit einhergehend kommt es in ungefähr 40-70% der Fälle zum Auftreten von synchronen und / oder metachronen Lebermetastasen.
Die chirurgische Resektion im Gesunden ist nach wie vor die Standardtherapie bei Patienten mit resektablen Lebermetastasen. Sie ist die einzige Behandlung, welche einen kurativen Ansatz verfolgt. Die 5-Jahres Überlebensrate nach Resektion liegt bei über 58%, insbesondere wenn die Operation mit einer Chemotherapie kombiniert ist. In der Realität sind aber nur 10–20% der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung für eine primäre Operation geeignet, mit „erweiterter“ Indikation und intensivierter neoadjuvanter Chemotherapie lassen sich jedoch 20-40% der Patienten kurativ, chirurgisch behandeln.

Eine Chemotherapie ist heute integrativer Bestandteil der Behandlung von Lebermetastasen kolorektaler Karzinome. Dabei kann es jedoch bei der Verwendung von Oxaliplatin in 20% der Fälle zu einem sinusoidalen Obstruktionssyndrom (SOS) kommen. In Studien konnte nachgewiesen werden, dass ein SOS mit einer verminderten Regeneration und einem Anstieg des perioperativen Blutverlustes sowie chirurgischen Komplikationen einhergehen kann. Aus diesem Grund wird in dieser Konstellation intraoperativ häufiger eine vorübergehende Ausklemmung der Leber aus dem Blutkreislauf notwendig. 
Wird die Leber mit ausgeprägtem SOS (nach Chemotherapie) einer notwendigen warmen Ischämie ausgesetzt, so kommt es möglicherweise zu einem massiven Parenchymschaden.

Zurzeit werden Kombinationen von Bevacizumab und Oxaliplatin auch im neoadjuvanten Therapieregime getestet. Bei Bevacizumab handelt sich nicht um ein konventionelles Zytostatikum, sondern um einen monoklonalen Antikörper.
Kürzlich publizierte Arbeiten konnten eine niedrigere Rate an SOS nach Chemotherapie mit 5-Fluorouracil, Oxaliplatin und dem humanen VEGF-Antikörper Bevacizumab in Vergleich mit einer Therapie ohne den Angiogenesehemmer aufweisen. Hier ergibt sich eine Option, durch Kombination mit Anti-VEGF die Wirkung der Chemotherapie zu verstärken und ein SOS zu verringern.

Hypothese

Die interessante Frage der sich unsere Arbeitsgruppe im Rahmen eines von der DFG geförderten Projektes widmet ist, ob durch ein vorhandenes SOS - mit oder ohne Therapie mit Ani-VEGF - die Schäden am Lebergewebe (Hemmung der Regeneration, Apoptose über ER-Stress, Expression von Caspase 3, 9 und 12) bei eventuell notwendiger Ischämie vergrößert werden, oder ob - wie in eigenen Vorversuchen gezeigt werden konnte ohne Anti-VEGF - die Schäden bei vorbehandelten Organen geringer ausfallen (im Sinne einer „Präkonditionierung“ durch die Chemotherapie).



Projektspezifische Publikationen

Manekeller S, Sioutis M, Hirner A, Minor T.
Influence of neoadjuvant Chemotherapy on Liver Integrity and Ischemic Tolerance.
Z Gastroenterol 2008; 46:17-21

Manekeller S, Seinsche A, Sioutis M, Hirner A.
Extended liver resection after preoperative chemotherapy: influence on regeneration and endoplasmic reticulum stress response.
Langenbecks Arch Surg 2009; 394: 681-688