Immunpathophysiologie

AG Wehner

Prof. Dr. rer. nat. Sven Wehner

Professor

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Dr. rer. nat. Kathy Stein

Wissenschaftliche Mitarbeiterin, Mol. Medizin

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Dr. med. Gun-Soo Hong

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Mariola Lysson

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Bianka Schneiker

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Anna Miesen

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Assoziierte Mitglieder

Dr. med. Martin von Websky

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Sabine Schmitt

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Johannes Hupa

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Lena Hieggelke

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Anne Zillekens

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Forschungsthemen

Operative Eingriffe im Abdomen führen zu Funktionseinschränkungen des Gastrointestinaltrakts, die mehrere Tage postoperativ anhalten und den Ausgangspunkt zahlreicher Folgeschäden bis hin zum Multiorganversagen darstellen. Der klinisch relevanteste Funktionsverlust ist die über Tage andauernde Inhibition der Darmmotilität, der sogenannte postoperative Ileus (POI), für den ein komplexes und bisher noch wenig verstandenes Zusammenspiel des Immunsystems und des zentralen, sowie autonomen Nervensystems verantwortlich ist. Das Immunsystem induziert dabei über die Aktivierung residenter Makrophagen, Mastzellen, T-Zellen und dendritischer Zellen eine komplexe Entzündungskaskade, die sich über den kompletten Gastrointestinaltrakt ausbreitet.

In vorangegangen Arbeiten konnten wir herausfinden, dass die Aktivierung residenter Makrophagen in der Muskelschicht des Darmes eine Schlüsselfunktion bei der Entstehung des POI darstellt. Durch eine pharmakologische Eliminierung dieser Zellen konnte die Entstehung eines POI verhindert werden. In Folgestudien konnten wir eine spezifische pharmakologische Therapie zur Inaktivierung der residenten Makrophagen entwickeln, bei der es nicht zur Eliminierung, sondern lediglich zu einem zeitlich begrenzten Abschalten der Makrophagen kommt. Diese neue Therapieform soll nun auch in einer klinischen Studie zur Vermeidung des POI getestet werden.

Das zuvor beschriebene Projekt beschäftigt sich mit den initialen Schritten in der Pathogenese des POI. In einem weiteren Projekt untersuchen wir die Spätphase des POI, in der es zur gezielten Auflösung der zugrundeliegenden Entzündungsreaktion kommt. In dieser Auflösungsphase wirkt der Entzündung eine anti-entzündliche Reaktion entgegen. Diese wird durch ebenso ein komplexes Zusammenspiel von Immunozyten, aber auch anderen gewebespezifischen Zelltypen reguliert. Im Darm sind hier vor allem enterische Nerven-, Endothel-, Epithel- oder Glattmuskelzellen beteiligt. Fehler in der Entzündungsauflösung führen zur Verlängerung der Inflammation und können in manchen Organen Auslöser chronischer Entzündungen und Organfibrosen sein.

Unsere Gruppe erforscht die zellulären und molekularen Mechanismen, die an der Auflösung komplexer Entzündungsreaktionen im Gastrointestinaltrakt beteiligt sind. Dabei interessieren uns insbesondere das Zusammenspiel und der zelluläre Ursprungsort der beteiligten Mediatoren. Die Identifikation neuer Moleküle, durch welche die Auflösung einer Entzündungsreaktion, beispielsweise im Modell des POI, begünstigt werden kann, ist im Hinblick auf einen möglichen klinischen Einsatz von besonderem Stellenwert.


Publikationen

1. Vilz TO, Sommer MD, Kahl P, Pantelis D, Kalff JC, Wehner S.
Oral CPSI-2364 treatment prevents postoperative ileus in swine without impairment of anastomotic healing.
Cell.Physiol.Biochem, 2013, accepted.

2. Stoffels B, Hupa KJ, Snoek A, van Bree A, Stein K, Schwandt T, Vilz, Lysson M, van't Veer, Hornung V, Kalff JC, de Jonge WJ, Wehner S.
Interleukin-1 receptor signaling contributes to postoperative ileus by targeting enteric glial cells.
Gastroenterology 2013, in press, accepted 16 September 2013

3. Websky Mv, Fujishiro J, Ohsawa I, Praktiknjo M, Wehner S, Abu-Elmagd K, Kitamura K, Kalff JC, Schaefer N, Pech T.
The novel guanylhydrazone CPSI-2364 ameliorates ischemia reperfusion injury after experimental small bowel transplantation.
Transplantation. 2013 Jun 15;95(11):1315-23.

4. Koscielny A, Engel D, Maurer J, Wehner S, Kurts C, Kalff JC.
The role of lymphoid tissue in the attenuation of the postoperative ileus.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2012, 15;304(4): G401-12.

5. Pech T, Ohsawa I, Praktiknjo M, Overhaus M, Wehner S, von Websky M, Abu-Elmagd K, van Echten-Deckert G, Kalff JC, Schaefer N.
A natural tetrahydropyrimidine, ectoine, ameliorates ischemia reperfusion injury after intestinal transplantation in rats.
Pathobiology. 2013;80(2):102-10.

6. Kitamura K, von Websky MW, Ohsawa I, Jaffari A, Pech TC, Vilz T, Wehner S, Uemoto S, Kalff JC, Schaefer N.
Orthotopic small bowel transplantation in rats.
J Vis Exp. 2012 Nov 6;(69). doi:pii: 4102. 10.3791/4102.

7. Chang J, Wehner S, Schaefer N, Sioutis M, Bortscher S, Hirner A, Kalff JC, Bauer AJ, Overhaus M.
Iatrogenic extracellular matrix disruption as a local trigger for postoperative ileus
J Sur Res., 2012; 178(2):632-9.


8. Bortscher S, Chang J, Vilz TO, Schaefer N, Sommer N, Wehner S, Kalff JC, Overhaus M.
Hemin induction of HO-1 protects against LPS-induced septic ileus.
J Surg Res. 2012, Aug 15, Epub ahead of print.

9. Vilz TO, Overhaus M, Stoffels B, von Websky M, Kalff JC, Wehner S.
Functional assessment of intestinal motility and gut wall inflammation in rodents: Analyses in a standardized model of intestinal manipulation
J. Vis Exp, 2012, (67) PMID: 22990580

10. Wehner S, Vilz TO, Stoffels B, Kalff J.
Immune mediators of postoperative ileus
Langenbecks Arch Surg, 2012; 397(1):131-40

11. Wehner S, Vilz TO, Sommer N, Sielecki T, Hong GS, Lysson M, Stoffels B, Pantelis D, Kalff JC.
The novel orally active guanylhydrazone CPSI-2364 prevents postoperative ileus in mice independently of anti-inflammatory vagus nerve signaling.
Langenbecks Arch Surg., 2012; 178(2):866-73.

12. Pech T, von Websky M, Ohsawa I, Kitamura K, Praktinjo M, Jafari A, Vilz TO, Wehner S, Abu-Elmagd K, Kalff JC, Schaefer N.
Intestinal Regeneration, Residual Function and Immunological Priming Following Rescue Therapy after Rat Small Bowel Transplantation
American J Transplant., ; 12 Suppl 4:S9-S17.

13. Pech T, Fujishiro J, Finger T, Ohsawa I, Praktiknjo M, von Websky M, Wehner S, Abu-Elmagd K, Kalff JC, Schaefer N.
Perioperative infliximab application has marginal effects on ischemia-reperfusion injury in experimental small bowel transplantation in rats.
Langenbecks Arch Surg. 2012 Jan;397(1):131-40.

14. Wehner S, Meder K, Vilz TO, Alteheld B, Stehle P, Pech T, Kalff JC.
Preoperative short-term parenteral administration of polyunsaturated fatty acids ameliorates intestinal inflammation and postoperative ileus in rodents.
Langenbecks Arch Surg, 2011, 397(2):307-15.

15. Schwandt T, Schumak B, Juengerkes F, Gielen G, Schmidbauer P, Klocke K, Staratscheck-Jox A, van Rooijen N, Kraal G, Ludwig-Portugall I, Wehner S, Kalff JC, Kirschning , Coch C, Kalinke U, Wenzel J, Kurts C, Zawatzky R, Holzmann B, Layland L, Schultze J, Burgdorf S, Haan J, Knolle J, Franken L, Weber O, Limmer A.
Expression of type I interferon by splenic macrophages suppresses adaptive immunity during sepsis.
EMBO J, 2012; 31(1):201-13.

16. Pech T, Fujishiro J, Finger T, von Websky M, Stoffels B, Wehner S, Abu-Elmagd K, Kalff JC, Schaefer N.
Effects of immunosuppressive therapy after experimental small bowel transplantation in rats.
Transpl Immunol. 2011, 25(2-3):112-8.

17. Pantelis D, Beissel A, Kahl P, Vilz TO, Stoffels B, Wehner S, Kalff JC.
Colonic anastomotic healing in the context of altered macrophage function and endotoxemia.
Int J Colorectal Dis 2011, 26(6), 737-46.

18. Engel DR, Koscielny A, Wehner S, Maurer J, Schiwon M, Franken L, Schumak B, Limmer A, Sparwasser T, Hirner T, Knolle PA, Kalff JC, Kurts C.
T helper type 1 memory cells disseminate postoperative ileus over the entire intestinal tract.
Nature Medicine 2010; 16(12), 1407-13.

19. Wehner S, Buchholz BM, Schuchtrup S, Rocke A, Schaefer N, Lysson M, Hirner A, Kalff JC.
Mechanical strain and TLR4 synergistically induce cell-specific inflammatory gene expression in intestinal smooth muscle cells and peritoneal macrophages.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010; 299(5), G1187-97.

20. Pantelis D, Beissel A, Kahl P, Wehner S, Vilz TO, Kalff JC.
The effect of sealing with a fixed combination of collagen matrix-bound coagulation factors on the healing of colonic anastomoses in experimental high-risk mice models.
Langenbecks Arch Surg. 2010, 395(8); 1039-48.

21. Pantelis D, Kabba MS, Kirfel J, Kahl P, Wehner S, Buettner R, Hirner A, Kalff JC.
Transient perioperative inhibition of muscularis macrophages as a target for prophylaxis of postoperative ileus does not affect anastomotic wound healing in mice.
Surgery 2010; 148(1):59-70.

22. Vreemann A, Qu H, Mayer K, Andersen BL, Stefana I, Wehner S, Lysson M, Klepsch M Farcas AM, Peters C, Reinheckel T, Kalff JC, Brix K.
Cathepsin B release from rodent intestine mucosa due to mechanical injury results in extracellular matrix damage in early post-traumatic phases.
Biological Chemistry 2009; 390:481-492.

23. Wehner S, Straesser S, Pantelis D, Sielecki T, de la Cruz VF, Hirner A, Kalff JC
Inhibition of p38 MAP kinase pathway as a target for prophylaxis of postoperative ileus in mice.
Gastroenterology 2009; 136(2):619-629.

24. Stoffels B, Schmidt J, Nakao A, Nazir A, Chanthaphavong RS, Bauer AJ.
Role of interleukin 10 in murine postoperative ileus.
Gut. 2009 May;58(5):648-60


25. Schaefer N, Tahara K, Websky MV, Wehner S, Pech T, Tolba R, Abu-Elmagd K, Kalff JC, Hirner A, Türler A.
Role of resident macrophages in the immunologic response and smooth muscle dysfunction during acute allograft rejection after intestinal transplantation.
Transplant Int 2008; 85(10): 1465-75.

26. Schaefer N, Tahara K, Schmidt J, Wehner S, Kalff JC, Abu-Elmagd K, Hirner A, Türler A.
Resident Macrophages are Involveld in Intestinal Transplantation-Associated Inflammation and Motoric Dysfunction of the Graft Muscularis.
Am J Transplantation 2007; 7(5):1062-70.

27. Wehner S, Behrendt FF, Lyutenski B, Lysson M, Bauer AJ, Kalff JC.
Inhibition of Macrophage Function Prevents Intestinal Inflammation and Postoperative Ileus in Rodents.
Gut 2007; 56(2):176-85.

28. Koscielny A, Boerner T, Wehner S, Kurts C, Kalff JC.
The role of dendritic cells in the gastrointestinal field effect.
Transplant Proc. 2006; 38(6):1815-7.

29. Dragusin M, Wehner S, Kelly S, Wang E, Merrill AH Jr, Kalff JC, van Echten-Deckert G.
Effects of sphingosine-1-phosphate and ceramide-1-phosphate on rat intestinal smooth muscle cells: implications for postoperative ileus.
FASEB J. 2006; 20(11):1930-2.

30. Wehner S, Schwarz NT, Hundsdoerfer R, Hierholzer C, Tweardy DJ, Billiar TR, Bauer AJ, Kalff JC.
Induction of IL-6 within the rodent intestinal muscularis after intestinal surgical stress.
Surgery 2005; 137:436-446.

Kooperationen

Wouter de Jonge, Ph.D.
Neuro-Immunology Group
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research,
University of Amsterdam, Academic Medical Center, The Netherlands

Prof. Kasten Gronert, Ph.D.
Solon M. and Pearl A. Braff Chair in Clinical Optometric Science
Vision Science Graduate Program
School of Optometry
University of California, Berkeley, USA

Anthony Bauer, Ph.D.
Division of Gastroenterology, Hepatology & Nutrition
University of Pittsburgh, USA

Christian Kurts, M.D.
Institute of Experimental Immunology
Universität Bonn, Medizinische Fakultät, Deutschland