Rolle der frühzeitigen Aktivierung des innaten Immunsystems bei der Induktion von akuter und chronischer Transplantatabstoßung nach
Dünndarmtransplantation

Dr. med. Thomas Pech

Stellv. Arbeitsgruppenleiter

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Priv.-Doz. Dr. med. Martin von Websky

Assistenzarzt

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Die Indikation zur Dünndarmtransplantation zur kurativen Behandlung des Kurzdarmsyndroms ist inzwischen klinische Realität geworden und weitet sich aufgrund guter Ergebnisse in spezialisierten Zentren (1 Jahr Patienten-/ Organüberleben von > 90 %), stetig aus.

Die Langzeitergebnisse in Bezug auf anhaltend gute Transplantatfunktion mit nutritiver Autonomie sind allerdings, vor allem aufgrund des häufigen Auftretens einer chronischen Abstoßung (bei bis zu 15 % der Patienten), deutlich schlechter. Die Ursachen der chronischen intestinalen Abstoßung sind wenig erforscht, klinische Beobachtungen zeigen jedoch, dass rezidivierende akute Abstoßungsepisoden, virale Infektionen (CMV) und andere Schädigungen der Grafts zu chronischem Transplantatversagen führen. Diesbezüglich geht man von einer maßgeblichen Beteiligung des innaten Immunsystems aus, welche bislang grundlagenwissenschaftlich kaum aufgearbeitet worden ist.

Es wurde u.a. von unserer Gruppe gezeigt, dass intestinale Transplantate rezidivierend Gewebsschädigungen und inflammatorischen Vorgängen ausgesetzt sind. Die Schädigung beginnt mit der Ischämie/Reperfusion und wird durch rezidivierende Abstoßungsepisoden und Infektionen immer wieder in Gang gesetzt. Eine nachfolgende maximale Aktivierung des innaten Immunsystems ist über verschiedene, Mechanismen denkbar, bspw. über Freisetzung von danger associated molecular patterns "DAMPS" und nachfolgende Aktivierung von Komplement- und Toll-Like Rezeptoren auf antigenpräsentierenden Zellen. Die Auswirkung dieser Aktivierung des innaten Immunsystems beschränkt sich dann vermutlich nicht auf eine kurzfristige, inflammatorische Reaktion, sondern führt über die o.g. Wege möglicherweise zu einer Verstärkung der gezielt T- und B-Zell vermittelten, adaptiven Immunantwort gegen das Dünndarmgraft. Aufgrund der Tatsache, dass die intestinale und multiviszerale Transplantation zunehmend klinische Realität wird und keine integrative Abstoßungstheorie der o. g. Vorgänge existiert, wird unsere Arbeitsgruppe folgende Prozesshypothese bearbeiten:

Stellt die Aktivierung des innaten Immunsystems eine Verbindung zwischen Inflammation und adaptiver Immunantwort bis hin zur akuten und chronischen Transplantatabstoßung bei der Dünndarmtransplantation dar?

Da sich mehrere mögliche kausale Zusammenhänge zwischen einer frühzeitigen Aktivierung des innaten Immunsystems (DAMP Freisetzung, Komplementaktivierung) und adaptiver Immunantwort im Sinne einer akuten und chronischen Abstoßung mit entsprechenden Interventionsmöglichkeiten ergeben, könnte die Bearbeitung dieser Fragestellung eine zentrale Bedeutung für das zukünftige Management der Dünndarmtransplantation haben.

Unser Ziel ist es, die Rolle des innaten Immunsystems bei der Induktion von akuter und chronischer Transplantatabstoßung nach Dünndarmtransplantation zu evaluieren, durch Experimente zwischen den einzelnen Pathomechanismen zu differenzieren, und somit potentiell in die Klink übertragbare, therapeutische Interventionen zu schaffen.